甘油果糖氯化钠说明书修订

　　2021年11月30日，国家药监局发布了修订甘油果糖氯化钠注射液药品说明书的公告。

　　图1：国家药顶点式3000品监督管理局官网截图

　　修订详情如下：

　　一、【不良反应】项增加：

　　药品上市后监测数据显示本品可见以下不良反应/事件：

　　全身性反应：寒战、发热、畏寒、高热、口渴；

　　皮肤系统：皮疹、瘙痒、红斑、荨麻疹、多汗；

　　胃肠系统：恶心、呕吐、腹痛、腹部不适；

　　神经系统：头痛、头晕、感觉减退、震颤；

　　呼吸系统：胸部不适、胸痛、呼吸困难、呼吸急促；

　　免疫功能紊乱和感染：过敏反应、类速发严重过敏反应、过敏性休克；

　　用药部位：注射部位疼痛、瘙痒、红肿，静脉炎；

　　其他：心悸、溶血、血尿、低钾血症。

　　二、【注意事项】应包含但不限于：

　　严重循环系统机能障碍、肾脏功能障碍、尿崩症、糖尿病和溶血性贫血患者慎用。

　　活动性颅内出血患者无手术条件时慎用，应先处理出血源或确认不再有出血后方可应用本品。

　　本品含0.9%氯化钠，用药时须注意患者食盐摄入量。

　　本品滴注过快可发生溶血，如患者出现血红蛋白尿（酱油色尿），立即停止滴注。

　　在伴有严重肾功能不全的患者，因排泄减少使本品在体内蓄积，可因其血容量明显增加，加重心脏负荷，诱发或加重心力衰竭。

　　长期使用要注意防止水、电解质紊乱。

　　用药前及使用过程中应认真检查本品，发现药液出现浑浊、沉淀、变色、结晶等药物性状改变以及瓶身有漏气、裂纹等现象时，均不得使用。

　　对于患有果糖-1，6-二磷酸酶（FBPase）缺乏症（又称遗传性果糖不耐受症）的患者，不建议使用该药物。

　　2型瓜氨酸血症为反复发作的高氨血症及其相关神经精神症状，包括抽搐、行为异常、记忆障顶点3000真假辨别碍、定向力障碍或意识障碍等。有报道成年2型瓜氨酸血症患者使用该药物治疗脑水肿后出现病情恶化而死亡。成年2型瓜氨酸血症患者禁止使用。

　　此次修订中，多次标注了甘油果糖氯化钠注射液具有引起溶血的不良反应。因此，在临床应用时，一定要注意控制滴速，防止滴注过快产生溶血的不良反应！

　　那么，药物引起溶血的机制是什么？还有哪些药物会引起溶血呢？一起来看看吧！

　　一、何为药物性溶血？

　　溶血即为红细胞过早破坏的过程，一些药物可通过改变红细胞膜的结构或改变血管内环境促进溶血的发生，引起不良反应。

　　药物性溶血严重时可出现贫血、黄疸、酱油色尿等症状，称为药物诱发的免疫性溶血性贫血（DIIHA）[1-2]。

　　二、可引起溶血的药物

　　2004年就已确定能引起DRIHA的药物达到100种，2007年达125种，时至今日，药物的数量还在不断增加中[2]。

　　其中，最常见的药物是α甲基多巴和青霉素（1000万单位/d，连用1周以上），新报道的相关药物主要是头孢菌素类（如头孢替坦、头孢曲松）、双氯芬酸、奥沙利铂和嘌呤核苷类似物[2]。

　　表1 可引起DRIHA的常用药物及化合物

　　注：本表格信息整理自《贫血诊断书》[3]可能存在药物退市或说明书修订等情况，仅供临床用药参考。

　　三、药物性溶血的四大机制[1-3]

　　■半抗原机制

　　有学者根据“半抗原”的概念提出DIIHA发病机制的假设：药物作为小分子物质，在单独存在时不引起免疫反应，但与载体蛋白（红细胞）结合后，可形成全抗原，诱导人体产生IgG型的药物抗体。该抗体与红细胞结合后，被巨噬细胞吞噬清除，引起血管外溶血。

　　图2：半抗原机制示意图

　　大剂量的青霉素（>10顶点3000功效×106 U/d）与常规剂量的早期头孢菌素类药物都可能通过半抗原机制引发溶血。此类机制引起的溶血反应大多较轻，停药几天后溶血即可停止。

　　■免疫复合物机制

　　某些情况下，半抗原机制产生的“新抗原”，将诱导免疫系统产生相应的抗体（常为IgM类型）。当人体再次使用该药物时，将形成免疫复合物，激活补体，引起血管内溶血。

　　补体激活后，免疫复合物还可以脱离红细胞膜并转移到其他红细胞上。因此，只需要少量的药物，就可以引起较严重的溶血反应。

　　图3：免疫复合物机制示意图

　　该类型的代表药物有奎尼丁和第三代头孢（如头孢曲松）。此型发病急，且病情较严重，患者通常伴有血红蛋白尿，出现急性肾衰竭。在停药后，此类药物引发的溶血现象也将逐渐停止。

　　■非免疫球蛋白吸附机制

　　一些药物（如头孢菌素和他唑巴坦）可与红细胞膜反应，使得各种非特异性蛋白质（如IgG、IgM、白蛋白等）吸附在红细胞膜上，导致直接抗人球蛋白试验阳性。

　　图4 非免疫球蛋白吸附机制示意图

　　这种情况被认为是一种非特异性干扰，会影响实验结果。大部分抗人球蛋白试验阳性患者出现溶血，但停药后溶血症状消失，证实部分β-内酰胺酶抑制剂可能引起蛋白质对红细胞的非免疫吸附，从而引起溶血性贫血。

　　上述机制产生的抗体统称为药物依赖型抗体，仅在药物存在时发生溶血反应。

　　也有报道指出，有部分药物依赖型抗体，药物本身并不与红细胞发生反应，但其代谢产物可与红细胞发生反应[1-3]。

　　■自身抗体机制

　　一些药物可以通过改变红细胞膜蛋白结构，刺激人体免疫系统，激发自身抗体的形成。并且即使停药后，这种抗体依然存在，称为非药物依赖抗体。

　　这一机制引起的DIHA在临床表现和血清学检查方面与自身免疫性溶血性贫血并无明显区别，病情进展缓慢，溶血多为轻度至中度。

　　事实上，很多药物大多是通过一种或一种以上的协同免疫机制，使机体产生相应抗体破坏受药物影响的红细胞，而发生的免疫溶血性贫血。

　　三、出现药物性溶血如何处置？[4]

　　立即停用一切可疑药物，特别是对严重溶血者；

　　监测血细胞比容、网织红细胞和抗人球蛋白试验效价；

　　如果是青霉素引起的轻度溶血，一般无需使用糖皮质激素。大剂量青霉素引起抗人球蛋白试验阳性而无溶血者，如必须使用青霉素，可适当减量并加用其他抗生素联合治疗；

　　自身抗体型者抗人球蛋白试验阳性，且无溶血者可不停药。若出现溶血性贫血，且持续时间几周或甚至几个月以上，停药同时应用糖皮质激素，静脉输注甲泼尼龙或地塞米松；

　　积极处理肾功能衰竭或弥散性血管内凝血等并发症。

　　[1] 胡梦思. 药物性免疫性溶血性贫血的研究现状[J]. 大健康,2021(3):103-104.[2] 刘代红. 药物诱发的免疫性溶血性贫血[J]. 中国实用内科杂志,2012,05:338-339.[3]卢兴国, 董敖, 胡型忠. 贫血诊断学[J]. 人民卫生出版社, 2015.[4]李翠莹,范秀. 药物性抗体引起免疫性溶血反应的探讨[J]. 临床输血与检验,2018,01:4-7.

　　编排：Yin | 审校：瑞雪